Serumceramide in der Frühschwangerschaft als Prädiktoren für Schwangerschaftsdiabetes

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 13274 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Ceramide tragen zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei, es ist jedoch ungewiss, ob sie einen Schwangerschaftsdiabetes (GDM) vorhersagen. In dieser multizentrischen Fall-Kontroll-Studie mit 1040 Frauen mit GDM und 958 nicht-diabetischen Kontrollpersonen wurden in der Frühschwangerschaft (durchschnittlich 10,7 Schwangerschaftswochen) Konzentrationen von vier Ceramiden ermittelt – Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18 :0), Cer(d18:1/24:0) und Cer(d18:1/24:1) – wurden mit einer validierten massenspektrometrischen Methode aus biobankierten Serumproben bestimmt. Gemessen wurden herkömmliche Lipide, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL, HDL und Triglyceride. Zur Analyse von Lipiden und klinischen Risikofaktoren bei der Vorhersage von GDM wurden die logistische und lineare Regression sowie die logistische LASSO-Regression verwendet. Die Konzentrationen von vier Zielceramiden sowie das Gesamtcholesterin, LDL und Triglyceride waren bei Frauen mit anschließendem GDM höher und HDL niedriger als bei den Kontrollpersonen. Nach Anpassungen waren Cer(d18:1/24:0), Triglyceride und LDL unabhängige Prädiktoren für GDM, Frauen in ihrem höchsten Quartil hatten 1,44-fache (95 %-KI 1,07–1,95), 2,17-fache (95 %-KI 1,57–1,95) 3,00) bzw. 1,63-fache (95 %-KI 1,19–2,24) Wahrscheinlichkeit für GDM im Vergleich zu ihren niedrigsten Quartilen. In der LASSO-Regressionsmodellierung schienen Ceramide zusammen mit klinischen Risikofaktoren und Triglyceriden die Vorhersageleistung für GDM nicht deutlich zu verbessern. Ihre nachteiligen Veränderungen verdeutlichen jedoch das Ausmaß der Stoffwechselstörungen, die mit GDM einhergehen.

Gestationsdiabetes (GDM) ist eine der häufigsten Schwangerschaftskomplikationen und betrifft weltweit zwischen 7 und 28 % aller Schwangerschaften1. GDM prädisponiert sowohl die Frau als auch ihr Kind für schwerwiegende kurz- und langfristige gesundheitliche Beeinträchtigungen2,3,4,5,6,7,8,9,10. Bis zur Hälfte der Frauen mit GDM in der Vorgeschichte entwickeln später im Leben Typ-2-Diabetes4,6 und sie haben auch eine höhere Prävalenz verschiedener kardiometabolischer Risiken, darunter Bluthochdruck, Dyslipidämie, metabolisches Syndrom und Herz-Kreislauf-Erkrankungen9,10,11.

Physiologische Insulinresistenz und Veränderungen im Fettstoffwechsel kennzeichnen eine normale Schwangerschaft12,13. Bei Frauen mit GDM besteht häufig bereits vor der Empfängnis eine chronische Insulinresistenz, und eine Hyperglykämie entwickelt sich, wenn die Kompensationsmechanismen der Bauchspeicheldrüse versagen12,14. Insulinresistenz ist nicht nur mit Hyperglykämie verbunden, sondern auch mit Veränderungen im Fettstoffwechsel während der Schwangerschaft15. Es ist gut dokumentiert, dass zirkulierende traditionelle Lipide, insbesondere Triglyceride, mit einem erhöhten Risiko für GDM verbunden sind15,16. Allerdings sind die Beziehungen zwischen dem Lipidstoffwechsel und diabetischen Signalwegen weitaus komplexer und erfordern ein besseres Verständnis, als es durch die Messung herkömmlicher Lipide möglich ist17.

Ceramide (Cer) sind Sphingolipide, die eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen17,18,19,20,21,22. Ceramide, die Vorläufer komplexerer Sphingolipide, werden aus einer Sphingoidbase gebildet, die an eine Fettsäure unterschiedlicher Länge im Bereich von 14 bis 34 Kohlenstoffatomen (C) gebunden ist20. Insbesondere das Überangebot an gesättigten Fettsäuren führt zur Anreicherung dieser biologisch aktiven Metaboliten in mehreren Geweben, beispielsweise in der Leber, im Fettgewebe und in der Skelettmuskulatur. Ceramide können mehrere intrazelluläre Signalwege modifizieren, wie z. B. die Hemmung der Insulinsignalisierung durch Blockierung der Proteinkinase B (Akt), was zu einer verminderten Insulin-induzierten Glukoseaufnahme führt17,20.

Die zirkulierenden Ceramide sind bereits Jahre vor dem Ausbruch von Typ-2-Diabetes erhöht23. Der Wert von drei Ceramiden – Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0) und Cer(d18:1/24:1) – und ihre Verhältnisse zu Cer(d18:1/24 :0) bei der Vorhersage des kardiovaskulären Risikos, insbesondere des kardiovaskulären Todes, wurde bereits zuvor nachgewiesen und für den klinischen Einsatz validiert21,22,24. Darüber hinaus zeigten Ceramidarten, die C16:0 (Palmitinsäure) und C18:0 (Stearinsäure) enthalten, den stärksten Zusammenhang mit Insulinresistenz und dem Auftreten von Typ-2-Diabetes17,18,23,25 und dem Verhältnis von Ceramidstearinsäure zu Palmitinsäure [ Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis] hat sich als unabhängiger Prädiktor für das Auftreten von Typ-2-Diabetes erwiesen18. Obwohl Ceramide und das Verhältnis Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) zur Identifizierung nicht schwangerer Personen mit dem größten Risiko für Typ-2-Diabetes verwendet werden können, ist nicht klar, ob sie nützlich sind in der Vorhersage von GDM. In drei Studien wurden höhere Konzentrationen von Ceramidspezies in der Frühschwangerschaft, die C14:026, C18:127,28 und C18:028 enthielten, mit nachfolgendem GDM in Verbindung gebracht.

Das Ziel dieser großen Fall-Kontroll-Studie besteht darin, zu untersuchen, ob vier zuvor validierte24 mit Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziierte Serumceramide Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer (d18:1/24:0) und Cer(d18:1/24:1) und das Verhältnis Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) sowie herkömmliche Lipide , gemessen in der Frühschwangerschaft, sind Prädiktoren für ein nachfolgendes GDM.

Diese Fall-Kontroll-Studie ist Teil des klinisch-genetischen Teils der finnischen Gestationsdiabetes-Studie (FinnGeDi), die ausführlich beschrieben wurde29,30. Kurz gesagt, 1146 Frauen mit GDM und 1066 schwangere Kontrollpersonen ohne Diabetes wurden zwischen dem 1. Februar 2009 und dem 31. Dezember 2012 aus Entbindungseinheiten in sieben finnischen Entbindungskrankenhäusern rekrutiert, die jeweils ihr eigenes geografisches Einzugsgebiet bedienen. Frauen mit GDM wurden in den Entbindungsstationen rekrutiert, sobald sie zur Geburt eintraten, und die nächste einwilligende Mutter ohne Diabetes, die in derselben Entbindungsstation gebärte, wurde als Kontrolle rekrutiert. Frauen mit Mehrlingsschwangerschaften oder prägestationärem Diabetes wurden ausgeschlossen.

Gemäß den aktuellen finnischen Pflegerichtlinien wurde bei allen Frauen in der 24.–28. Schwangerschaftswoche ein umfassendes Screening auf GDM durch einen 2-stündigen oralen Glukosetoleranztest (OGTT) mit 75 g durchgeführt, mit Ausnahme derjenigen mit einem sehr geringen GDM-Risiko ( normalgewichtige Erstgebärende unter 25 Jahren ohne Typ-2-Diabetes in der Familienanamnese und normalgewichtige Mehrgebärende unter 40 Jahren ohne GDM in der Vorgeschichte und makrosomale Geburten)31. OGTT wurde bereits in der 12.–16. Schwangerschaftswoche bei Hochrisikofrauen (GDM in der Vorgeschichte, BMI > 35 kg/m2, Glukosurie in der Frühschwangerschaft, Typ-2-Diabetes bei einem Verwandten ersten Grades, systemische Kortikosteroidtherapie oder polyzystischer Eierstock) durchgeführt Syndrom) und wurde in der 24.–28. Schwangerschaftswoche wiederholt, wenn der erste OGTT normal war. Die Grenzwerte für die venösen Glukosekonzentrationen waren wie folgt: Nüchtern ≥ 5,3 mmol/L; 1 h ≥ 10,0 mmol/L; und 2 h ≥ 8,6 mmol/L. Mindestens ein abnormaler Wert war diagnostisch für GDM. Der GDM-Status jedes Teilnehmers wurde anhand der Krankenakten bestätigt.

Die Teilnehmer füllten Hintergrundfragebögen zu ihrem Lebensstil sowie ihrer Kranken- und Familiengeschichte aus. Detaillierte Daten zu Schwangerschaft und Entbindung wurden aus den Aufzeichnungen des Krankenhauses und der Mütterfürsorgeklinik gesammelt und mit individuell verknüpften Registerdaten aus dem finnischen medizinischen Geburtsregister (FMBR) kombiniert.

Daten zum mütterlichen Alter bei der Entbindung, zur Parität und zum Rauchen während der Schwangerschaft wurden vom FMBR bezogen. Die von der Mutter selbst angegebene Größe und das Gewicht vor der Schwangerschaft wurden den Aufzeichnungen der Mütterfürsorgeklinik entnommen und der BMI (kg/m2) berechnet. Die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft wurde als Differenz zwischen dem Gewicht vor der Schwangerschaft und dem Gewicht beim letzten vorgeburtlichen Besuch (≥ 35 Schwangerschaftswochen) berechnet. Basierend auf den Fragebogendaten wurde das Bildungsniveau in die Kategorien „Grundbildung“ oder „weniger“, „Obere Sekundarstufe“, „Untere Tertiärstufe“ oder „Obere Tertiärstufe“ eingeteilt. Chronische Hypertonie wurde definiert als wiederholt gemessener systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg oder die Einnahme blutdrucksenkender Medikamente vor der 20. Schwangerschaftswoche, während Schwangerschaftshypertonie definiert wurde, wenn Hypertonie nach der 20. Schwangerschaftswoche auftrat. Präeklampsie wurde in Betracht gezogen, wenn nach der 20. Schwangerschaftswoche Bluthochdruck auftrat und mit Proteinurie einherging (≥ 300 mg/Tag oder zwei ≥ 1 + Messwerte bei einem Teststreifen). Daten zu früheren Schwangerschaften, einschließlich früherer GDM, wurden aus dem Fragebogen und dem FMBR gewonnen. Aus dem Fragebogen wurde die familiäre Vorgeschichte der Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes entnommen.

Die mütterlichen Serumproben in der Frühschwangerschaft wurden über die finnische Mutterschaftskohorte (FMC) erhalten, eine landesweite Biobank, die übrig gebliebene Serumproben aus routinemäßigen Frühschwangerschafts-Screenings auf Infektionskrankheiten enthält. Daher war ein Fasten vor der Probenentnahme nicht erforderlich. Die Proben wurden bei –25 °C in der Biobank Borealis in Nordfinnland gelagert.

Die Anzahl der analysierten Proben betrug 2020 (91,3 %). Die Hintergrundmerkmale der Teilnehmer mit fehlenden Proben (insgesamt n = 192: n = 124, keine Probe in der Biobank; n = 68, Probe war erschöpft) unterschieden sich nicht signifikant von denen der eingeschlossenen Proben. Proben, die nach der 20. Schwangerschaftswoche (n = 22) entnommen wurden, wurden ausgeschlossen. Die Proben wurden im Durchschnitt in der 10,7 (SD 2,1) Schwangerschaftswoche entnommen. Schließlich wurden 1998 Teilnehmer (1040 mit GDM und 958 Kontrollen) in die Analysen einbezogen (Abb. 1). Alle Laboranalysen wurden blind für den GDM-Status der Teilnehmer und alle anderen phänotypischen Daten durchgeführt.

Flussdiagramm der Studienpopulation. FinnGeDi Finnische Schwangerschaftsdiabetes-Studie, GDM-Schwangerschaftsdiabetes.

Vier Ceramidlipide – Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0), Cer(d18:1/24:1) – wurden gemessen unter Verwendung eines validierten, gezielten Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Assays von Zora Biosciences Oy in Espoo, Finnland19,24. Detaillierte Labormethoden wurden bereits zuvor beschrieben24. Kurz gesagt, 10 µl Serumproben wurden mit 2H (Deuterium [D]) markierten internen Standards versetzt – D7-Cer(d18:1/16:0), D7-Cer(d18:1/18:0), D7-Cer (d18:1/24:0) und D7-Cer(d18:1/24:1) – und in Isopropanol:Ethylacetat (8:2, Vol./Vol.) extrahiert. Die Quantifizierung der einzelnen Ceramide wurde im Mehrfachreaktionsüberwachungsmodus durchgeführt und anhand von Kalibrierungslinienproben bewertet, die aus bekannten Mengen an synthetischem Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer( d18:1/24:0) und Cer(d18:1/24:1) und entsprechende 2H-markierte Standards. Das Peakflächenverhältnis für jedes Ceramid zu seiner entsprechenden 2H-markierten Form wurde berechnet und gegen die zugesetzte Ceramidkonzentration aufgetragen, gefolgt von einer linearen Regressionsanalyse. Konzentrationen von Ceramiden werden in µmol/L angegeben. Das Verhältnis von Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) wurde berechnet. Das klinische NordLab-Labor analysierte herkömmliche Lipide (Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte [LDL], Lipoprotein hoher Dichte [HDL] und Triglyceride) mithilfe eines standardmäßigen enzymatischen Tests auf einem automatischen biochemischen Analysegerät Siemens Advia (Siemens Healthineers, Deutschland) in Oulu. Finnland. Zufällige Ersttrimester-Proben gepoolten Serums vom FMC wurden in die Probenläufe einbezogen; Diese Proben dienten als interne Kontrollen, und die Inter-Assay-Variationskoeffizienten (CVs, SD/Mittelwert) wurden aus diesen Proben und Intra-Assay-CVs aus den Intra-Assay-Qualitätskontrollproben abgeleitet (Ergänzungstabelle 1).

Statistische Analysen wurden mit der Software SPSS 28.0 und R (Version 4.2.1) durchgeführt. Die Ausgangsmerkmale der Studienteilnehmer wurden mithilfe des ungepaarten Student-t-Tests für kontinuierliche Variablen (ausgedrückt als Mittelwerte und Standardabweichungen, SDs) und des χ2-Tests für kategoriale Variablen (ausgedrückt als Häufigkeiten) beschrieben. Das Hauptergebnis war GDM. Wir verglichen die Mittelwerte traditioneller Lipide, Ceramide und des Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnisses mithilfe einer linearen und logistischen Regression. Um den Zusammenhang jeder Variablen mit GDM abzuschätzen, wurden mittlere Differenzen und Odds Ratios (ORs) mit 95 %-Konfidenzintervallen (CI) pro SD und pro Quartil (Q2–Q4) berechnet, wobei das unterste Quartil (Q1) als Referenz diente. Modell 1 war nicht angepasst. In Modell 2 wurden die Ergebnisse an den BMI vor der Schwangerschaft, das Alter, die Parität (dichotome Variable: Primipara/Multipara) und die Schwangerschaftswochen bei der Probenahme angepasst. Modell 3 wurde an Modell 2 und den Bildungsstand, eine Vorgeschichte von GDM, Typ-2-Diabetes der Eltern und Entbindungsstation angepasst. Kategoriale Variablen wurden als Dummy-codiert hinzugefügt, wobei eine separate Dummy-Variable fehlende Werte anzeigt. Der gerichtete azyklische Graph, der die hypothetische Kausalität zwischen Ceramiden und traditionellen Lipiden und GDM sowie potenzielle Störvariablen, die in den Regressionsanalysen verwendet werden, zusammenfasst, ist in der ergänzenden Abbildung 1 dargestellt.

Um schließlich die relativen Beiträge von Kovariaten zum GDM-Risiko zu bewerten, wurde eine logistische Regressionsanalyse des Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) erstellt (unter Verwendung des R-Pakets „glmnet“); Diese Regularisierungsmethode ist nützlich bei der Auswahl sparsamer Vorhersagemodelle, insbesondere wenn Multikollinearität zwischen Kovariaten besteht (wie es in dieser Studie bei Lipiden der Fall ist)32. Es wurden Modelle mit unterschiedlichen Sätzen von Kovariaten berücksichtigt. Zunächst wurden klinische Prädiktoren für GDM (BMI vor der Schwangerschaft, Alter, Parität, GDM in der Vorgeschichte, Typ-2-Diabetes der Eltern), Bildungsniveau und Entbindungseinheit, insgesamt 16 Kovariaten, berücksichtigt. Dann wurden alle vier Ceramide, das Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis und traditionelle Lipide (insgesamt neun Kovariaten) einbezogen. Darüber hinaus wurden Modelle einschließlich logarithmischer, quadratischer, kubischer und Quadratwurzeltransformationen kontinuierlicher Kovariaten berücksichtigt.

Der LASSO-Algorithmus verkleinert die Regressionskoeffizienten mithilfe eines Regularisierungsparameters Lambda. Mit zunehmendem Lambda tendieren die Koeffizienten der als weniger wichtig erachteten Kovariaten gegen Null. Es wurde das Modell ausgewählt, das dem Grad der Regularisierung mit optimaler Vorhersageleistung entspricht. Um dies zu erreichen, wurde für einen Bereich von Lambda-Werten eine zehnfache Kreuzvalidierung mit dem 100-fachen des durchschnittlichen Wertes der Fläche unter der Kurve (AUC) wiederholt und der durchschnittliche quadratische Mittelwertfehler (RMSE) aufgezeichnet. Es wurde das Modell ausgewählt, das dem optimalen Wert (größte AUC oder kleinster RMSE) von Lambda entspricht. Darüber hinaus wurde auch eine zehnfache Kreuzvalidierung angewendet, um die Vorhersagegenauigkeit verschiedener Modelle außerhalb der Stichprobe zu bewerten. Hier wurde das Modell wiederholt unter Verwendung von 90 % der Daten angepasst und die Genauigkeit der Modellvorhersagen an die tatsächlich beobachteten Werte (gemäß den AUC- oder RMSE-Kriterien) für die verbleibenden 10 % der Daten, die nicht bei der Modellanpassung verwendet wurden, überprüft ( Holdout-Daten) ausgewertet.

Die Aussagekraft der Studie reichte aus, um kleine Unterschiede zwischen den Studiengruppen festzustellen. Mit einer Potenz von 0,80, einem Signifikanzniveau von 0,05 und einer Effektgröße von d 0,13 konnten wir einen Unterschied von 0,13 SD bei den Lipiden zwischen Frauen mit GDM und den Kontrollpersonen feststellen.

Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der Ethikkommission des Krankenhausbezirks Nordösterbotten (Referenznummer 33/2008), dem finnischen Institut für Gesundheit und Soziales und dem wissenschaftlichen Komitee der nordfinnischen Biobank Borealis genehmigt. Alle Teilnehmer gaben nach vollständiger Erläuterung des Zwecks und der Art aller verwendeten Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Die Frauen mit GDM waren älter, seltener erstgebärend und hatten einen höheren BMI und Blutdruck als die Kontrollpersonen (Tabelle 1). In der GDM-Gruppe hatten 41,2 % der multiparen Frauen eine Vorgeschichte von GDM, verglichen mit 5,6 % in der Kontrollgruppe. Von den Frauen mit GDM erhielten 195 (19,1 %) antidiabetische Medikamente, davon 182 (17,9 %) Insulin und 22 (2,2 %) Metformin. Eine familiäre Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes war in der GDM-Gruppe mit 30,5 % bzw. 17,5 % häufiger als in der Kontrollgruppe.

Insgesamt sind die frühen Schwangerschaftskonzentrationen aller vier Ceramide – Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) und Cer(d18:1/ 24:1) – und das Verhältnis Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) war bei Frauen mit GDM höher als bei Frauen ohne GDM (Modell 1) (Tabellen 2 und 3) . Nach Berücksichtigung des BMI vor der Schwangerschaft, des mütterlichen Alters, der Parität und der Schwangerschaftswochen bei der Probenahme (Modell 2) wurden Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) und Cer(d18:1/24 :1) vorhergesagtes GDM. Nach weiteren Anpassungen in Modell 3, einschließlich der Vorgeschichte von GDM und Typ-2-Diabetes der Eltern, war Cer (d18:1/24:0) ein unabhängiger Prädiktor für GDM.

Als die ORs pro Quartil für GDM bewertet wurden und das höchste Quartil mit dem niedrigsten Quartil verglichen wurde, zeigte Cer(d18:1/16:0) im unbereinigten Modell 1 eine 1,43-fache Wahrscheinlichkeit (95 %-KI 1,11–1,83), Cer( d18:1/18:0) zeigte eine 2,40-fache Wahrscheinlichkeit (95 %-KI 1,86–3,09), Cer(d18:1/24:0) zeigte eine 2,11-fache Wahrscheinlichkeit (95 %-KI 1,64–2,72), Cer(d18: 1/24:1) zeigte eine 2,21-fache Wahrscheinlichkeit (95 %-KI 1,71–2,84) und das Verhältnis Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) zeigte eine 2,38-fache Wahrscheinlichkeit (95). % CI 1,84–3,07) für GDM (Abb. 2, Ergänzungstabelle 2). Nach weiteren Anpassungen (Modell 3) war Cer(d18:1/24:0) ein unabhängiger Prädiktor für GDM (OR 1,44, 95 %-KI 1,07–1,95). Bei einem Vergleich der Quartile waren die anderen Ceramide und das Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis nach Anpassungen nicht signifikant.

Quotenverhältnisse (ORs) pro 4. Quartil (Q4) für GDM. Modell 1 war nicht angepasst. Modell 2 wurde anhand des BMI vor der Schwangerschaft, des Alters, der Parität (dichotome Variable) und der Schwangerschaftswochen bei der Probenahme angepasst. Modell 3 wurde an Modell 2 und Bildungsstand, GDM-Vorgeschichte, Typ-2-Diabetes der Eltern und Entbindungsstation angepasst. Cer-Ceramid, GDM-Gestationsdiabetes, HDL-Lipoprotein hoher Dichte, LDL-Lipoprotein niedriger Dichte.

Höhere LDL- und Triglyceridkonzentrationen in der Frühschwangerschaft waren unabhängige Prädiktoren für GDM (Tabellen 2 und 3). Nach Anpassungen (Modell 3) hatten die Frauen im höchsten Triglyceridquartil (1,82–13,0 mmol/l) eine 2,17-fache Wahrscheinlichkeit (95 %-KI 1,57–3,00) für GDM im Vergleich zu Frauen im niedrigsten Quartil (0,50–1,06 mmol/l). L) (Abb. 2, Ergänzungstabelle 2). Darüber hinaus hatten die Frauen im höchsten LDL-Quartil (2,83–5,64 mmol/L) eine 1,63-fache Wahrscheinlichkeit (95 %-KI 1,19–2,24) für GDM, verglichen mit dem niedrigsten Quartil (0,72–1,92 mmol/L).

Bei Einbeziehung der klinischen Prädiktoren für GDM erwiesen sich Ceramide und herkömmliche Lipide als nur begrenzt wichtig für die Verbesserung der Vorhersagekraft der Regressionsgleichungen (Abb. 3). Dennoch waren eine Reihe von Variablen bestehend aus Triglyceriden, anderen traditionellen Lipiden und eine Teilmenge bestehend aus einem oder mehreren der Ceramide oder das Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis konsistent in die ausgewählte LASSO-Regressionsgleichung einbezogen. Bei der Variablenauswahl wurden die höchsten AUC-Kriterien, Triglyceride, das Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis, Cer(d18:1/16:0) und HDL verwendet für das Modell ausgewählt (Abb. 3). Bei der Suche nach dem niedrigsten RMSE, Triglyceriden, LDL, Cer(d18:1/24:0), dem Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis, Cer(d18:1 /16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1) und Gesamtcholesterin wurden ausgewählt. Diese beiden optimalen LASSO-Modelle unterscheiden sich praktisch nicht in ihrer Vorhersageleistung, und die Vorhersageleistung der Regressionsmodelle ändert sich über einen relativ großen Bereich der Regularisierungsparameterwerte kaum. Die Verwendung von Transformationen kontinuierlicher Variablen verbesserte die Vorhersagekraft nicht.

Auswahl des LASSO-Modells. In jedem Diagramm (Anzeige) wird ein optimales Vorhersagemodell durch eine vertikale durchgehende Linie für den höchsten Wert der Fläche unter der Kurve (AUC) und durch eine gestrichelte vertikale Linie für den niedrigsten quadratischen Mittelfehler (RMSE) angezeigt. Für einen Bereich von Lambda-Werten wurde die zehnfache Kreuzvalidierung 100 Mal wiederholt und der Durchschnitt dieser Werte aufgetragen. (a) Die Koeffizienten der klinischen Risikofaktoren Ceramide, Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis und traditionelle Lipide in der LASSO-Regression nach der Größe von log(Lambda) . Liefereinheit und Bildungsabschluss nicht ausgewiesen. (b) Die Koeffizienten der Ceramide, des Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnisses und der traditionellen Lipide in der LASSO-Regression nach der Größe von log(Lambda). (c) Auswahl für das optimale Vorhersagemodell mit der höchsten AUC (durchgezogene Linie). Triglyceride, Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis, Cer(d18:1/16:0) und HDL mit Koeffizienten ungleich Null wurden ausgewählt. (d) Auswahl für das optimale Vorhersagemodell mit dem niedrigsten RMSE (gestrichelte Linie). Triglyceride, LDL, Cer(d18:1/24:0), das Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis, Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1) und Gesamtcholesterin mit Koeffizienten ungleich Null wurden ausgewählt. Cer-Ceramid, HDL-Lipoprotein hoher Dichte, LASSO-Operator für geringste absolute Schrumpfung und Selektion, LDL-Lipoprotein niedriger Dichte.

Bei der Out-of-Sample-Vorhersage von GDM betrug der AUC-Wert 0,796 für die klinischen Risikofaktoren (ergänzende Abbildung 2). Die Kombination aus klinischen Risikofaktoren und Triglyceriden und/oder anderen herkömmlichen Lipiden erhöhte die AUC auf 0,801. Schließlich führte die Addition von vier Ceramiden und dem Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis mit klinischen Risikofaktoren zu einer ähnlichen AUC von 0,801 bei herkömmlichen Lipiden. Die entsprechenden RMSEs außerhalb der Stichprobe betrugen 0,430, 0,427 und 0,427.

Diese Fall-Kontroll-Studie mit 1040 Frauen, die GDM entwickelten, und 958 schwangeren Kontrollpersonen zeigte, dass die Serumkonzentration der Ceramide Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18: 1/24:0), Cer(d18:1/24:1) und das Verhältnis Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) sowie Triglyceride, LDL und Gesamt Bei Frauen, die anschließend an GDM erkrankten, war der Cholesterinspiegel höher und der HDL-Wert niedriger. In logistischen Regressionsmodellen mit einem einzigen Prädiktor, Cer(d18:1/24:0), waren Triglyceride und LDL unabhängige Prädiktoren für GDM. In der LASSO-Regressionsmodellierung schienen Ceramide zusätzlich zu klinischen Risikofaktoren und Triglyceriden die Vorhersageleistung für GDM nicht deutlich zu verbessern.

Ceramide spielen eine lipotoxische Rolle bei der Entwicklung von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen17,18,19,20,21,22. Hyperkalorische Ernährung und Fettleibigkeit führen zu einer übermäßigen Zufuhr von Fettsäuren, was zu einer Fehlregulation mehrerer Lipidstoffwechselwege und zur Ansammlung zahlreicher Lipid-Subtypen wie Ceramide führt17,20. Darüber hinaus fördern diese Veränderungen im Fettstoffwechsel Insulinresistenz, mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress und Entzündungen17. Die Konzentrationen mehrerer zirkulierender Ceramide steigen Jahre vor dem Ausbruch von Typ-2-Diabetes an23,33.

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen nicht vollständig bekannt sind, scheint die Länge der Acylkette von Ceramid eine Rolle bei der Entwicklung einer Insulinresistenz zu spielen17,20. Bei nichtschwangeren Bevölkerungsgruppen zeigten erhöhte Werte an Ceramiden mit langen Acylketten, wie C16:0 und C18:0, den stärksten Zusammenhang mit Insulinresistenz und dem Auftreten von Typ-2-Diabetes17,18,20,23,25. Stattdessen wurden sehr lange Ketten, die Ceramide enthalten, wie C24:0, als neutral oder schützend angesehen17,20; Einige Studien haben jedoch berichtet, dass sie mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes in Zusammenhang stehen23,33,34,35. Als normoglykämische Frauen 12 Wochen nach der GDM-Schwangerschaft untersucht wurden, waren die Werte der C22:0- und C24:0-Ceramidspezies bei denjenigen höher, die langfristig Typ-2-Diabetes entwickeln33.

Es ist bekannt, dass während der Schwangerschaft die Serumkonzentrationen mehrerer Ceramide sowie herkömmlicher Lipide ansteigen13,27,36,37,38. Die mütterliche Hyperlipidämie zielt in erster Linie darauf ab, das Wachstum und die Entwicklung des Fötus sicherzustellen, insbesondere im dritten Trimester38. Nur wenige Studien haben die Zusammenhänge zwischen Serumceramidkonzentrationen in der frühen Schwangerschaft und nachfolgendem GDM untersucht, mit widersprüchlichen Ergebnissen26,27,28,36,39,40. Drei frühere Studien, eine prospektive Lipidomstudie mit 492 Frauen mit GDM26, eine prospektive Kohortenstudie mit 53 Frauen mit GDM27 und eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie mit 24328 Frauen mit GDM, berichteten, dass höhere Werte der zirkulierenden C14:026, C18:027, 28- und C18:128-Ceramidspezies in der Frühschwangerschaft waren mit nachfolgendem GDM verbunden.

Im Einklang mit früheren Erkenntnissen27,28 stellten wir auch fest, dass die Konzentrationen von Cer(d18:1/18:0) in der Frühschwangerschaft bei Frauen, die GDM entwickelten, höher waren als bei Frauen, bei denen dies nicht der Fall war, der Unterschied wurde jedoch hauptsächlich durch ihre höheren Werte erklärt BMI und Alter. Darüber hinaus wurde der Unterschied durch andere klinische Risikofaktoren für GDM abgeschwächt, wie beispielsweise eine Vorgeschichte von GDM und eine familiäre Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes. Obwohl Cer(d18:1/18:0) für das LASSO-Modell ausgewählt wurde, verbesserte es die Vorhersageleistung neben klinischen Risikofaktoren und/oder Triglyceriden nicht. Im Einklang mit unseren Erkenntnissen war in einer kürzlich durchgeführten Lipidomstudie an 336 Frauen mit GDM C18:0-Ceramid nicht unabhängig mit GDM assoziiert39. Stattdessen entdeckten sie durch die LASSO-Regression zehn Lipid-Biomarker in drei Kategorien von Lipidklassen, darunter ein hochreguliertes Glycerolipid, fünf Glycerophospholipide und vier herunterregulierte Sphingolipide. Darüber hinaus waren in zwei Lipidomic-Studien mit 10.740 und 10.036 Frauen mit GDM einige Di- und Triacylglyceride unabhängige Biomarker für GDM, Ceramide jedoch nicht36,40.

Obwohl sich gezeigt hat, dass das Verhältnis Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0) ein unabhängiger Prädiktor für Typ-2-Diabetes ist18, verbesserte es in dieser Studie an schwangeren Frauen die Vorhersage nicht Leistung von GDM, wenn klinische Risikofaktoren, insbesondere BMI oder Triglyceride vor der Schwangerschaft, berücksichtigt wurden. Darüber hinaus stellten wir fest, dass Cer(d18:1/24:0) ein unabhängiger Prädiktor für GDM ist; Im Gegensatz dazu fanden frühere Studien mit kleineren Stichprobengrößen entweder einen umgekehrten Zusammenhang28,41 oder keinen Zusammenhang zwischen C24:0 und GDM27. Obwohl Cer(d18:1/24:0) einen positiven Zusammenhang mit GDM aufwies, verbesserte es die Vorhersage von GDM nicht, wenn klinische Risikofaktoren und Triglyceride berücksichtigt wurden.

Mögliche Erklärungen für nicht übereinstimmende Ergebnisse können Unterschiede in der Stichprobengröße und den Studieneinstellungen, in den diagnostischen Kriterien für GDM, in unterschiedlichen Methoden zur Bestimmung von Ceramiden sowie in Unterschieden in den Studienpopulationen und Analysemethoden sein, einschließlich Anpassungen für Kovariaten, insbesondere wenn der BMI vor der Schwangerschaft eine wichtige Rolle spielt .

Diese Studie hat mehrere Stärken. Vier Ceramide, die zuvor in nichtschwangeren Bevölkerungsgruppen validiert wurden19,24, wurden in dieser genau definierten Fall-Kontroll-Umgebung während der frühen Schwangerschaft bei einer großen Gruppe schwangerer Frauen gemessen. Dies war die erste Studie, in der die Konzentrationen dieser Ceramide in der Frühschwangerschaft und das Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/16:0)-Verhältnis zusammen mit herkömmlichen Lipiden untersucht und ihre Rolle als Prädiktoren für ein nachfolgendes GDM bewertet wurden . Die LASSO-Regression, die zuvor auch in mehreren Lipidomstudien zur Beurteilung zirkulierender Lipide in der Frühschwangerschaft mit anschließendem GDM26,39,42 angewendet wurde, wurde als effiziente Methode zur Erstellung eines sparsamen Vorhersagemodells bei Vorhandensein multikollinearer Prädiktoren ausgewählt. Der GDM-Status jedes Teilnehmers wurde anhand der Krankenakten bestätigt und bei den Analysen wurden mehrere potenzielle Störfaktoren berücksichtigt. Die Studie liefert Referenzdaten für Ceramidlipide bei schwangeren Frauen in Bezug auf den GDM-Status.

Die Studie weist auch einige Einschränkungen auf. Zunächst wurden Serumproben im nicht nüchternen Zustand entnommen, was möglicherweise einen geringfügigen Einfluss auf den Triglyceridspiegel hat43. Zweitens war die Mehrheit der Teilnehmer finnischer Abstammung, was die Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränken könnte. Drittens hätten die Quantifizierungen anderer Ceramide, Diacyl- oder Triacylglycerine oder Lipidomanalysen eine breitere Perspektive auf dieses Thema eröffnen können, konnten jedoch im Rahmen dieser Studie nicht umgesetzt werden. Schließlich konnten die Ergebnisse nicht in einer externen Kohorte validiert werden; Um diese Einschränkung zu kontrollieren, wurden die LASSO-Regression und Kreuzvalidierung durchgeführt.

Zukünftige Studien mit unabhängiger externer Validierung sind erforderlich, um die Ergebnisse dieser Studie zu bestätigen. Darüber hinaus wäre es wichtig zu untersuchen, ob diese Veränderungen im Lipidstoffwechsel in der Frühschwangerschaft mit der langfristigen Stoffwechselgesundheit und der Entwicklung von Typ-2-Diabetes zusammenhängen und ob das Ceramidprofil je nach Stadium der diabetischen Kaskade variiert.

Die Konzentrationen von Ceramiden und herkömmlichen Lipiden in der Frühschwangerschaft waren bei Frauen, die GDM entwickelten, höher als bei Frauen, bei denen dies nicht der Fall war. Cer(d18:1/24:0), Triglyceride und LDL erwiesen sich als unabhängige Prädiktoren für GDM. Klinische Risikofaktoren spielten eine dominierende Rolle bei der Vorhersage von GDM und nach Kombination mit Triglyceriden verbesserten Ceramide die Vorhersageleistung für GDM nicht deutlich. Allerdings spiegeln nachteilige Veränderungen der Lipide die Häufung metabolischer Risikofaktoren im Zusammenhang mit GDM wider.

Die im Rahmen der aktuellen Studie generierten und analysierten Datensätze sind nicht ohne weiteres verfügbar, da sensible Gesundheitsdaten auf individueller Ebene aus rechtlichen und ethischen Gründen nicht weitergegeben werden dürfen. Daten des finnischen Instituts für Gesundheit und Soziales dürfen nur für den in der erteilten Lizenz genannten Zweck, die wissenschaftliche Forschung über die Gesellschaft durch den Lizenzbewerber, verwendet werden und dürfen daher nicht an Dritte weitergegeben werden. Forscher können Daten über das Zulassungsantragsverfahren beim finnischen Institut für Gesundheit und Soziales beantragen. Anfragen zum Zugriff auf die Datensätze sollten an Sanna Mustaniemi gerichtet werden.

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Referenzen herunterladen

Wir danken dem Forschungskoordinator M. Alaraappana (Northern Finland Laboratory Centre Nordlab, Oulu, Finnland), den Laborassistenten S. Kuusiniemi (Biobank Borealis of Northern Finland, Oulu University Hospital, Oulu, Finnland) und M. Halmetoja (Zora Biosciences Oy, Espoo, Finnland), die Mitglieder der FinnGeDi-Studiengruppe, emeritierter Professor R. Kaaja (Universität Turku, Turku, Finnland), Professor M. Gissler (Finnisches Institut für Gesundheit und Soziales, Helsinki, Finnland) und außerordentlicher Professor A. Pouta ( Finnisches Institut für Gesundheit und Wohlfahrt, Helsinki, Finnland) und die Teilnehmer und Forschungsmitarbeiter der FinnGeDi-Studie.

Eine Liste der Autoren und ihrer Zugehörigkeiten erscheint am Ende des Papiers.

Forschungseinheit für klinische Medizin, Medizinisches Forschungszentrum Oulu, Universitätsklinikum Oulu und Universität Oulu, PL 23, 90029, Oulu, Finnland

Sanna Mustaniemi, Elina Keikkala, Eero Kajantie, Laure Morin-Papunen und Marja Vääräsmäki

Abteilung für Bevölkerungsgesundheit, Ministerium für öffentliche Gesundheit und Soziales, Finnisches Institut für Gesundheit und Soziales, Helsinki, Oulu, Finnland

Sanna Mustaniemi, Elina Keikkala, Eero Kajantie, Markku Nurhonen und Marja Vääräsmäki

Kinderkrankenhaus, Universität Helsinki und Universitätsklinikum Helsinki, Helsinki, Finnland

Eero Kajantie

Abteilung für klinische und molekulare Medizin, Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, Trondheim, Norwegen

Eero Kajantie

Zora Biosciences Oy, Espoo, Finnland

Antti Jylhä und Reijo Laaksonen

Biobank Borealis of Northern Finland, Oulu University Hospital, Oulu, Finnland

Hanna Öhmann

Medizinische Fakultät, Universität Oulu, Oulu, Finnland

Hanna Öhmann

Nordlab, Oulu, Finnland

Thuja Männistö

Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Zentrum für Kinder-, Jugend- und Müttergesundheit, Universitätsklinikum Tampere und Fakultät für Medizin und Gesundheitstechnologie, Universität Tampere, Tampere, Finnland

Hannele Laivuori

Medizinische und klinische Genetik, Universität Helsinki und Universitätsklinikum Helsinki, Helsinki, Finnland

Hannele Laivuori

Institut für Molekulare Medizin Finnland, Helsinki Institute of Life Science, Universität Helsinki, Helsinki, Finnland

Hannele Laivuori

Abteilung für Allgemeinmedizin und primäre Gesundheitsversorgung, Universität Helsinki und Universitätsklinikum Helsinki, Helsinki, Finnland

Johan G. Eriksson

Folkhälsan-Forschungszentrum, Helsinki, Finnland

Johan G. Eriksson

Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie und translationales Forschungsprogramm zum menschlichen Potenzial, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapur, Singapur

Johan G. Eriksson

Singapore Institute for Clinical Sciences (SICS), Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung, Singapur, Singapur

Johan G. Eriksson

Institut für klinische Medizin, Innere Medizin, Universitätskrankenhaus Turku, Universität Turku, Turku, Finnland

Risto Kaaja

Abteilung für Informationsdienste, Finnisches Institut für Gesundheit und Soziales, Helsinki, Finnland

Mika Gissler

Region Stockholm und Abteilung für Molekulare Medizin und Chirurgie, Akademisches Zentrum für primäre Gesundheitsversorgung, Karolinska-Institut, Stockholm, Schweden

Mika Gissler

Abteilung für Regierungsdienste, Finnisches Institut für Gesundheit und Soziales, Helsinki, Finnland

Anneli Pouta

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EKa, HL, JGE, MV und die anderen Mitglieder der FinnGeDi-Studiengruppe waren für die Studienkonzeption und das Design der FinnGeDi-Studie verantwortlich. SM, EKe, EKa, TM, RL, LMP und MV haben die vorliegende Studie entworfen. H.Ö. koordinierte Biobankproben und AJ war für die Ceramidtests verantwortlich. SM und MN führten die Datenanalyse durch und alle Autoren trugen zur Dateninterpretation bei. SM verfasste den ersten Entwurf des Manuskripts, und alle Autoren überprüften und redigierten ihn kritisch. Alle Autoren gaben ihre Zustimmung zur Veröffentlichung der endgültigen Fassung des Manuskripts.

Korrespondenz mit Sanna Mustaniemi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Mustaniemi, S., Keikkala, E., Kajantie, E. et al. Serumceramide in der Frühschwangerschaft als Prädiktoren für Schwangerschaftsdiabetes. Sci Rep 13, 13274 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40224-3

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Eingegangen: 3. Mai 2023

Angenommen: 07. August 2023

Veröffentlicht: 15. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40224-3

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